孕妇患上流感怎么办？

妊娠期奥司他韦药理学

正如前面所述，奥司他韦药物动力学评估是否会对怀孕产生影响的相关数据十分有限。研究人员通过一项“机会主义”的研究设计，登记已经使用奥司他韦治疗的孕妇来确定和 / 或疑似流感病毒感染。本研究对孕妇已经接受这种药物的事实进行调查，是一种十分有效的方法。然而，由于已经存在的剂量方案与控制不同剂量方案的能力有限，这种设计确实带来一些挑战。

Greer 等研究孕妇奥司他韦药物动力学的主要目的是为了比较三个孕期药物代谢的不同。这个研究共登记了 30 名女性，都采用常规的成人推荐治疗剂量，75 mg/d，每天两次（bid）或者预防性剂量，75 mg，每日一次。所有血液抽样都在给药第一天前后。研究人员没有发现 3 个孕期前体药物的药物动力学参数（Cmax、达峰时间、AUC0-12）有显著差异。

他们发现与其他孕期相比，孕早期药物半衰期大幅度延长（2h vs 4h）。同样的，在研究活性代谢物 OC 时，孕期药物动力学十分相似，仅仅 Cmax 发现显著不同（孕晚期增高）。作者指出，这些小波动值都在药物（临床上用于对抗流感流行毒株有效性）的评估范围内。因此，奥司他韦的药物动力学在三个孕期没有明显不同。

与此相反，Beigi 等在同一研究中对孕妇和非孕妇进行研究，总共登记了 16 个已经进行治疗的孕妇和 23 个未妊娠女性（没有治疗，因研究目的服用奥司他韦），试图通过同一试验中提供对比数据。怀孕组中 3 名女性处于孕早期，9 名处于孕中期，4 名处于孕晚期。16 名孕妇中，14 名（88%）患者服用奥司他韦，2 名接受 75 mg，每天一次的预防剂量。尽管怀孕组接受剂量不同，两个组别中的所有女性在服用奥司他韦治疗后至少 48 小时进行药物动力学密集采样。

该调查使用剂量调整药代动力学分析控制这些剂量的差异。与非孕妇相比，孕期生理变化导致活性代谢物 OC 降低约 30%。这可能与孕期肾脏清除率加强导致口服药物清除率的增加相符。作者还指出，在这项研究中奥司他韦肾脏排泄超过肾小球滤过率。其他研究已经证实肾小管分泌需要有机阴离子转运体（OAT-1） 的帮助，这可能是怀孕时产生转运体上调导致的。

而这项研究中精确的药效动力学影响尚不清楚，这些数据表明改变孕妇用药剂量似乎是很有必要的。研究人员明确建议有关孕妇特殊剂量用药指导不能基于这些小样本数据。现在正在进行的以及未来的调查研究会尽力提供更多的数据，使孕期推荐用药剂量得到更加精确的评估。

另一个必须要注意的是奥司他韦及其活性代谢物奥司他韦羧酸盐（OC）可以穿过胎盘，在胎儿中检测到。许多研究者使用离体胎盘转运模型提出这个重要问题。此外，最近一个临床报告也提出了这个问题。尽管使用不同的方法，所有离体胎盘转运模型研究均表明 OC 可以穿过胎盘，在胎儿体内可以检测到。然而，其浓度显著低于母体浓度。通过这些模型得到的结论还有待临床验证。

Meijer 等报道了 2009 年感染 H1N1 的孕妇接受剖腹产手术时取其脐带血，发现活性药物在胎儿脐带血和母体的水平比离体模型高。然而，绝对值却低于母体水平的 4 倍，其临床意义值得怀疑。基于这一发现，研究人员认为由于药物暴露的未知影响，奥司他韦只能用于治疗重症孕妇。但是鉴于孕妇明确受益于治疗，以及缺乏证据表明胎儿 / 新生儿会因为这个治疗受到伤害，作者不同意这一观点，觉得这有可能误导临床医生。虽然这些胎盘转运数据放在一起似乎很有趣，但是临床计算有很多未知的变数。

当前临床指导建议所有暴露于流感或者有早期流感症状的孕妇使用奥司他韦治疗。显然，也需要进一步调查来明确描述使用奥司他韦治疗流感孕妇的药物动力学和药效动力学。未来有关孕期奥司他韦药 PK 和 PD 的建议如下：额外的 PK 分析包括相匹配的非孕妇对照组；PD 终点和事件对怀孕影响的描述；暴露和结局分析；孕期病毒抵抗力对 PK 和 PD 改变的影响；注意母体 PK 和 PD 改变对新生儿结局的影响。