孕妇患上流感怎么办？

众所周知，与一般成年人群相比，患流感的孕妇发生不良妊娠结局的风险（高发病率、住院率、死亡率）增加。风险增加包括季节性暴发以及偶尔的大流行。2009 年 H1N1 流感大流行已经证明孕妇比一般人群的临床预后差。这篇文献也表明，随着妊娠进展，流感在孕期的风险也随之增加，在孕中晚期末达到高峰，一直持续到产后早期。与妊娠相关的免疫抑制、解剖学（即腹部大小相对于胸腔呼吸动力学及其影响）和生理学（即呼吸和心血管）变化也会使风险升高。

越来越多的证据表明孕期流感（特别是流感病毒性肺炎）同样可以使妊娠结局恶化。许多调查表明孕期患有流感的女性早产率更高。鉴于这些孕期流感并发症，预防感染至关重要。孕期预防流感的主要策略是接种季节性灭活疫苗。这种方式被推荐给所有孕妇（无禁忌症）。

最近的评估表明，尽管明确建议所有孕妇都应接种流感疫苗，但是目前仅有 45%-50% 的孕妇会接种疫苗。这是在大流行前接种水平上的重大改进，但是仍然远低于 Health People 2020 年的目标值（到达 80%）。共同努力改善疫苗接种率势在必行。

考虑到孕期流感风险增加、疫苗吸收效果不佳以及疫苗持续功效约为 60%-70%，产科用于预防和治疗的抗病毒药物需要慎重考量。目前，有两个用于治疗流感的抗病毒药物可供使用——老式烷胺类药物（金刚烷胺和金刚烷乙胺）和新式神经氨酸酶抑制剂药物（奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦）。

自 2009 年以来，出于抗病毒抵抗的担忧，金刚烷药物不再被推荐使用。目前用于预防和治疗流感最常见的抗病毒药物是奥司他韦（达菲）。近期，美国匹兹堡大学医学中心 Beigi RH 等对奥司他韦在孕期流感中的使用进行总结，并将研究成果发表在 Semin Perinatol 杂志上。

所有神经氨酸酶抑制剂药物作为流感病毒神经氨酸酶（NA）竞争性抑制剂发挥其临床效用。唾液酸存在于宿主细胞表面受体，阻止这种酶可以防止从被感染的宿主细胞获得新的病毒感染，从而限制和 / 或阻止病毒传播。奥司他韦能预防流感病毒在人与人之间传播，每日一次可明显降低 70%-90% 的感染率。预防流感的推荐口服剂量为 75 mg，每日 1 次，至少 7 天。

一旦女性出现发热、喉咙疼痛、咳嗽、不适、疲劳、衰弱、呼吸急促等流感样症状，抗病毒治疗必须成为重要考虑因素。一旦出现症状，患者应尽快开始治疗，最佳时期为开始发病的 48 小时内。尽管总体数据量相对有限，但是奥司他韦作为抗病毒药物在孕期已被广泛使用。安全数据及临床经验为孕期这种药物的使用提供了证据。

更重要的是，奥司他韦可以减少流感人群流感持续的时间和加速患者的恢复，这点在大型综述系统中已被证实。此外，系统回顾数据还表明奥司他韦还可降低流感患者严重疾病和住院治疗的发生率。

除了一般人群中的系统性回顾数据之外，在 2009 年 H1N1 大流行中，奥司他韦的临床使用观察数据也支持这些发现的有效性和早期使用该药在减少严重疾病方面的作用。严重疾病的发生率随着患者从发现症状到开始治疗间隔时间的增加而增加。Creanga 等证明，在美国如果孕妇患者在出现症状 48 小时内开始治疗，那么患严重疾病的几率只有 3%，如果在出现症状 5 天后才开始治疗，那么患严重疾病的几率增长到 44%。

同样的，2009 年美国开展的一项独立调查（788 名患有 H1N1 的孕妇）显示出现症状后进入 ICU 治疗超过 4 天的女性（与 48 小时内的相比）的相对危险度显著升高。观察性研究的临床经验也证实了这些发现。

怀孕期间优化使用奥司他韦的关键在于完全理解药物的药物动力学（PK）和药效动力学（PD）。怀孕期间的重要药理学变化已经被指出。除了治疗效能可能存在的药代动力学变化，也必须考虑到抗菌药物带来的治疗水平药物的耐药性问题。

奥司他韦基础药理学

磷酸奥司他韦（OP）是一种吸收良好的口服药物。它在肝羧酸酯酶作用下发生重要变化，变成单一活性代谢物奥司他韦羧酸盐 （OC）（图 1）。不到 5% 的药物以前体形式存在，从尿液中排出。

OP 结构和 OC 结构

口服后活性代谢物的绝对生物利用度约为 80%。OC 的药物动力学（PK）似乎在许多剂量线性范围内。血浆浓度在 2-4 小时后达到峰值。系统性分布后，奥司他韦羧酸盐由肾脏完全排出，半衰期为 6-10 小时。OC 与很少的药物存在药物相互作用。

在孕妇和非孕妇之间，磷酸奥司他韦（OP）和奥司他韦羧酸盐（OC）的药物动力学特性。

考虑到怀孕对胃肠道、肝、肾系统的影响，奥司他韦药物动力学的改变提示推荐剂量也随之改变。此外，还要了解奥司他韦通过胎盘是否可能在药代动力学、母体、胎儿 和新生儿方面产生相关影响。值得注意的是，虽然一个多世纪以来，怀孕期间流感风险增加众所周知，但是有关孕妇的奥司他韦药物动力学的研究不超过 15 篇（主要是健康的白人志愿者）。

流感住院患者的药物动力学和临床效果的关系尚未被界定，有关将奥司他韦羧酸盐的药物动力学和药效动力学（PD）终点事件联系在一起的研究更是十分有限。鉴于在某些人群（包括孕妇）中流感的严重程度、始终存在且可能存在严重的抗病毒药物抵抗、渴望得到适当治疗的特定病人，这些关系变得十分重要。McSharry 等建议使用体外模型系统模拟这些关系，他们建议 AUC 变量：IC50 可以提供一个有用的疗效终点，以便使 PD 和 PK 近似和相关性更好。这个依据临床疗效的计划变量的稳健性仍有待阐明。